Na današnji dan, 20. siječnja davne 1431. godine na otoku Supetru izgrađena je prva kamena karantena Dubrovačke Republike. Iako je dubrovački Senat još 1377. godine odredio da na Mrkanu, Bobari i Supetru budu smješteni svi koji moraju proći karantenu, zajedno s robom koju prevoze, prve građevine bile su drvene barake.
Moguće je da su prve karantene na ova tri otoka koristile postojeću infrastrukturu napuštenih benediktinskih samostana, ali prema povijesnim izvorima ne možemo znati koliko je te infrastrukture tada postojalo. Ovaj problem vjerojatno je potaknuo dubrovački Senat da 1429. godine donese odredbu o gradnji posebne zgrade na Supetru, prvenstveno namijenjenoj za karantenu. Karantena na Supetru neće biti dugoga vijeka jer već sredinom 15. stoljeća Senat premješta karantenu na Danče, da bi 1534. počeo s izgradnjom lazareta na Lokrumu, a 1642. godine dovršena je izgradnja Lazareta na Pločama gdje će karantena djelovati do kraja Republike.
Povijest Supetra prilično je opskurna. Iako arheološki ostatci upućuju na korištenje ovog otoka još u antici, prvi spomen Svetog Petra usred mora u povijesnim izvorima datiraju u 1234. godinu, kada se ovaj otok spominje u oporuci Ivana Gundulića. Tijekom 13. stoljeća spomenut će se u još nekoliko oporuka, a 1284. godine Sveti Petar se spominje kao samostan. Prema legendi, samostan je ustanovio sam sveti Jeronim, ali radi se legendi koju često koriste samostani u Dalmaciji kako bi utvrdili svoj status.
Postojanje samostalne benediktinske opatije na Supetru odbila je većina znanstvenika. Razlog tome neposredna je blizina Mrkana, na kojemu se nalazila benediktinska opatija, ali i suviše mala obradiva površina samog Supetra. Iako postoje teorije o postojanju samostalnih samostana na sva tri cavtatska otoka, vjerojatnije je da je na Mrkanu bila opatija, dok su na Bobari i Supetru bili gospodarski kompleksi samostana i kapelice.
Problematika čitave mrkanske opatije u nedostatku je pisanih izvora. Naime, iako se radi o ranoromaničkoj arhitekturi (11. – 12. st.), prvi spomen ove opatije je iz 1218. godine. Posljednji redovnik, Petrus de Mercana, napustio je samostan prije 1296. godine, kada se nalazi u lokrumskom samostanu. Moguće je i da je smanjenje broja redovnika dovelo do preseljenja s Mrkana na Supetar, u manje, ali uređenije zdanje te je zbog toga došlo do teorije o većem broju samostana.
Širenjem Raške, odnosno Nemanjićeve Srbije u 13. i 14. stoljeću, a samim time i pravoslavlja prema zapadu, dolazi do protjerivanja trebinjskog biskupa. Nakon toga dubrovački Senat daje mrkansku opatiju u trajno vlasništvo trebinjskom biskupu. Čini se da sam Supetar Dubrovčani daju biskupu nešto kasnije, odnosno 1326. godine. Iako će se od tada biskupija nazivati trebinjsko-mrkanska, radilo se uglavnom o titularnom naslovu, a sam biskup brzo će se preseliti u Dubrovnik. Ovaj će status postati trajan nakon što Dubrovčani uspostave karantenu na Mrkanu, Bobari i Supetru 1377. godine, a biskupu za nagradu dodijele posjed u Župi i kuću u gradu.
Od samostana i crkve sv. Petra te lazareta ostali su tek ostatci jer je većina kamena upotrijebljena za izgradnju obližnjih naselja. Sama upotreba otočića ostat će minorna sve do razvoja turizma u 20. stoljeću, kada Supetar postaje omiljeno odredište turista.
Zahvaljujući manjem ljudskom uplitanju u floru i faunu cavtatskih otoka, na njima su ostale sačuvane neke endemske vrste kao što su dubrovačka zečina i grmoliki ranjenik. Ipak, cavtatski otoci još su značajniji zbog svoje faune. Od 1975. godine proglašeni su Specijalnim ornitološkim rezervatom zbog gnjezdišta galebova klaukavaca.